Emtricitabine API

Конкурентне інгібування та припинення ланцюга ДНК

Конкуренція субстратів: FTC-TP точно імітує природний субстрат дезоксицитидинтрифосфат (dCTP) і конкурентно зв’язується з активним центром зворотної транскриптази (RT) ВІЛ-1 або ДНК-полімерази HBV.

Блокада елонгації (термінація ланцюга): через відсутність 3'-гідроксильної (-OH) групи в оксатіолановому кільці FTC, коли FTC-TP вбудовується у зростаючу одноланцюгову-вірусну ДНК, це запобігає утворенню наступних 3'-5' фосфодіефірних зв'язків, що призводить до негайного фізичного розриву вірусного ланцюга Синтез ДНК.

Подовжений внутрішньоклітинний період напів-життя та мінімальна мітохондріальна токсичність

Високий індекс селективності: порівняно з НІЗТ першого-покоління (такими як AZT і ddI), FTC-TP демонструє надзвичайно низьку спорідненість до клітинних ДНК-полімераз людини та (особливо демонструє незначне інгібування Pol, який відповідає за реплікацію мітохондріальної ДНК). Отже, він демонструє мінімальну мітохондріальну токсичність.

Подовжений внутрішньоклітинний-період напіврозпаду: FTC-TP має подовжений внутрішньоклітинний-період напіврозпаду-в лімфоцитах людини, забезпечуючи міцну молекулярну фармакологічну основу для одноразового{4}}добового введення (QD) і довготривалий захист у Pre-профілактиці (PrEP).

Після проникнення в клітину емтрицитабін (FTC) фосфорилюється ферментами хазяїна до його активної форми, емтрицитабіну 5'-трифосфату. Цей метаболіт конкурує з природним субстратом дезоксицитидинтрифосфатом за зворотну транскриптазу ВІЛ-1. Після включення у вірусну ДНК він запобігає подальшому подовженню ланцюга. Тому дослідження розглядають як вплив вихідної сполуки, так і утворення її активного внутрішньоклітинного метаболіту.

Емтрицитабін також має активність проти вірусу гепатиту B (HBV), але він не схвалений як окремий-засіб лікування хронічного гепатиту B. У людей із коінфекцією ВІЛ/HBV після припинення лікування -схемою, що містить емтрицитабін, може статися гостре загострення гепатиту B.

Заміни M184V і M184I у зворотній транскриптазі ВІЛ-1 є центральними для досліджень стійкості до емтрицитабіну. Вони також мають відношення до перехресної-резистентності з ламівудином, близькоспорідненим нуклеозидним аналогом. Дія режиму, що містить емтрицитабін, проти резистентного ВІЛ не можна зробити висновок лише за АФІ; інтерпретація вимагає генотипу вірусу, фенотипової чутливості, якщо доступна, та активності інших препаратів у схемі. Ці особливості роблять емтрицитабін корисним для вивчення противірусного тиску відбору та стратегій комбінування.

Емтрицитабін викликає системну експозицію після перорального прийому, має низький рівень зв’язування з білками плазми та виводиться переважно нирками. Зниження функції нирок змінює його фармакокінетику, і це необхідно враховувати під час розробки готового-продукту. Це особливо важливо для комбінацій із фіксованою-дозою: їхні компоненти можуть мати різні вимоги для використання при порушенні функції нирок, тому коригування, застосовні до продукту з одним-агентом емтрицитабіну, не можуть автоматично застосовуватися до комбінованого препарату.

Профіль безпеки емтрицитабіну слід інтерпретувати в контексті готового препарату та повної антиретровірусної терапії. Гостре загострення гепатиту В після припинення лікування викликає особливе занепокоєння у людей з коінфекцією ВІЛ/ВГВ. І навпаки, ризики, пов’язані з іншим компонентом комбінованого препарату, не слід автоматично приписувати самому емтрицитабіну. Дослідження АФІ повинні відрізняти властивості окремої сполуки від взаємодії всередині препарату та результатів, які спостерігаються під час клінічного застосування.