Ертугліфлозин АФІ

Над-високе селективне інгібування ниркових транспортерів SGLT2

Цільова селективність: ертугліфлозин демонструє більш ніж у 2000{4}}кратну селективність щодо SGLT2 порівняно з SGLT1 (головним чином експресується в тонкій кишці та міокарді), забезпечуючи точне інгібування ниркової реабсорбції глюкози, одночасно усуваючи нецільові шлунково-кишкові побічні ефекти.

Механізм дії: конкурентно зв’язується з транспортером SGLT2 у сегменті S1 проксимальних канальців нирок, блокуючи 30–50 % відфільтрованої глюкози та супроводжуючи реабсорбцію натрію, знижуючи рівень глюкози в плазмі та індукуючи натрійуретичний діурез.

Відновлення тубулогломерулярного зворотного зв'язку та зниження внутрішньоклубочкового тиску

Підвищена доставка натрію до macula densa активує тубулогломерулярний зворотний зв’язок, викликаючи аферентну артеріолярну констрикцію для полегшення внутрішньоклубочкової гіперфільтрації, гіперперфузії та фізичного стресу.

Перемикання метаболічного субстрату та захист мітохондрій

Індукує швидкий-метаболічний стан, сприяючи ліполізу та кетогенезу в печінці (наприклад, -гідроксибутират). Кардіоміоцити та ниркові клітини використовують кетонові тіла як ефективне енергетичне паливо, збільшуючи виробництво АТФ і зменшуючи споживання кисню.

Важливе питання дослідження полягає в тому, як системний вплив і екскреція глюкози з сечею можуть рухатися в різних напрямках. У дослідженні ниркової -порушення, описаному на етикетці продукту в США, експозиція ертугліфлозину в плазмі крові збільшувалася в міру погіршення функції нирок, тоді як 24-годинна екскреція глюкози із сечею зменшувалась із значним порушенням функції нирок. Таким чином, більш висока концентрація препарату в плазмі не обов’язково вказує на сильнішу реакцію виведення глюкози.

Дослідження на тваринах і клінічні дослідження повинні вимірювати функцію нирок, рівень глюкози в крові або навантаження фільтрованою глюкозою, концентрацію препарату в плазмі та екскрецію глюкози з сечею разом. Інтерпретація фармакодинамічної активності лише на основі концентрації в плазмі може приховати відмінності, спричинені моделлю захворювання.

Ертугліфлозин виводиться в основному шляхом O-глюкуронідації за допомогою UGT1A9 і UGT2B7, утворюючи два глюкуронідні метаболіти. Окислювальний метаболізм, опосередкований CYP-, є меншим шляхом. Ертугліфлозин також є субстратом P-глікопротеїну (P-gp) і BCRP. Ці властивості роблять його корисним для досліджень глюкуронізації, ідентифікації метаболітів і мембранного транспорту.

У дослідженнях взаємодії слід розрізняти інгібування ферментів, індукцію ферментів і статус субстрату транспортера. Будучи субстратом транспортера, сам по собі не встановлює клінічно значущу взаємодію з кожним інгібітором цього транспортера.

VERTIS CV оцінював ертугліфлозин у людей з діабетом 2 типу та встановленим атеросклеротичним серцево-судинним захворюванням. Його первинний комбінований серцево-судинний результат відповідав критерію не меншої ефективності порівняно з плацебо; результат не слід описувати як доказ переваги для зменшення серйозних серцево-судинних подій. Аналізи повідомили про менший ризик першої госпіталізації з приводу серцевої недостатності, тоді як дослідницькі результати дослідження нирок дали підстави для подальшого дослідження. Статус і статистичну інтерпретацію кожної кінцевої точки слід зазначати окремо.

Дослідження щодо безпеки повинні розглядати ризики, пов’язані з пригніченням SGLT2. Сучасне маркування в США попереджає про кетоацидоз, дефіцит, інфекції сечовивідних шляхів, генітальні грибкові інфекції, некротичний фасциит промежини та ампутацію нижніх -кінцівок. Гіпоглікемія також потребує уваги при застосуванні ертугліфлозину з інсуліном або стимуляторами секреції інсуліну. Кетоацидоз може виникнути без звичайно очікуваного ступеня гіперглікемії, тому одне лише вимірювання рівня глюкози в крові не може його виключити.

АФІ та дослідження на тваринах повинні пов’язувати введену дозу з виміряним системним впливом, функцією нирок, станом рідини та кінцевими точками,-пов’язаними з кетоном. Концентрація, яка виглядає безпечною у вибраній клітинній моделі, не може замінити токсикологію-повторних доз або оцінку ризику для людини.

Цукровий діабет 2 типу та порушення обміну-ліпідів глюкози

Широко використовується для оцінки відновлення функції -клітин підшлункової залози в умовах глюкотоксичності, покращення чутливості до інсуліну та регуляції глюконеогенезу в печінці.

Захист серцево-судинної системи та ремоделювання міокарда

Використовується в моделях ішемії/реперфузії міокарда, гіпертрофії серця та серцевої недостатності для дослідження його ефективності в ослабленні фіброзу міокарда, покращенні функції ендотелію та інгібуванні проліферації гладком’язових клітин судин.

Діабетична нефропатія та фіброз нирок (ХНН)

Застосовується для оцінки зниження співвідношення альбумін-до-креатиніну в сечі (UACR), пригнічення епітеліального{2}}мезенхімального переходу ниркових канальців (EMT) і зниження регуляції сигнального шляху TGF- 1/Smad.